遗传性心律失常的分子遗传学研究进展从基因

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心律失常是影响人类健康的一种重要疾病，具有较高的致死率。分子遗传学在过去的十几年里的重要进展为我们理解心律失常的发病机理提供了很大的帮助。本文以长QT综合征、Brugada综合征和心房颤动这三类遗传性心律失常为主讨论其分子基础研究进展及疾病诊断和个体化医疗前景。

凃欣丨医学网

长QT综合征

遗传性长QT间期综合征（LQTS）是一种遗传性电紊乱性恶性心律失常，心电图表现为QTc间期延长和T波异常，可能会转化为心室颤动而引起昏厥和猝死[4]。年,报道了首例常染色体隐性遗传的长QT间期综合征家系；年，第一个LQTS基因被定位于染色体11p15.5（LQT1）[5]。，我们首次通过定位克隆方法发现了导致LQT1的新的钾通道基因KVLQT1，这个基因后来被重新命名为KCNQ1[6]。随后，我们又发现了LQT3基因--定位于染色体3p21的心脏钠离子通道基因SCN5A[7]，同年，LQT2的基因KCNH2（HERG）也被定位于染色体7q35-36上[8]。随后的20多年中，LQTS成为心律失常研究的热点，迄今已经发现13个基因的数百个突变可导致13种亚型的LQTS。这13个基因分别是：KCNQ1，KCNH2，SCN5A，ANK2，KCNE1，KCNE2，KCNJ2，CACNA1C，CAV3，SCN4B，AKAP9，SNTA1以及KCNJ5。在已知基因型的病人中，由上述KCNQ1、SCN5A及KCNH2基因突变引起疾病是最为常见的，约占所有病人的90～95％。

从疾病的诊断角度来说，基因检测对LQTS的诊断具有重要意义。如一LQT1由KCNQ1突变产生，以Beta-阻抗剂治疗比较有效；LQT2由HERG突变产生，提高血清K+浓度可以得到较好治疗；LQT3由SCN5A突变产生，必须用钠离子通道阻抗剂才能治疗；而且基因诊断对于其他家庭成员可以确诊，对疾病的预防也有着重要的意义。目前，基因检测技术已成熟应用于LQTs的临床诊断。这是医学领域首个最理想的个体化基因组诊疗案例,已成为国际上经典医学教学材料。

Brugada综合征

Brugada综合征是一种与心脏猝死相关的离子通道性疾病，心电图上表现为特征性右胸导联（V1～V3）ST段呈下斜型（coved-type）或马鞍型（saddle-back）抬高，伴有或不伴右束支传导阻滞，反复发作可引起昏厥和猝死。Brugada综合征多发于中青年男性，是一类致死率极高的恶性心律失常。年，我们团队发现了首个Brugada综合征的致病基因：心脏钠离子通道基因SCN5A以来[9]，至今已发现8个Brugada综合征的致病基因。这8个基因分别是：SCN5A，GPD1L，CACNA1C，CACNB2，SCN1B，KCNE3，KCNH2和SCN3B。

值得注意的是，导致Brugada综合征的SCN5A突变与上述LQTS相关SCN5A突变有不同的功能，前者是由于突变导致钠电流失活加速以致钠离子通道功能减弱，而后者是因为突变导致离子通道失活障碍，钠离子持续内流，复极延长从而致病。[10]。

由于15％～30％的Brugada综合征病因是由于SCN5A基因突变所致，SCN5A基因多态性也与Brugada综合征有着密切的关系，因此通过基因诊断确认患者是否有SCN5A突变，且根据SCN5A不同性质的突变判断是否有必要植入除颤器（ICD）进行治疗，对治疗Brugada综合征患者，挽救生命有着重要的意义。

房颤

心房颤动（AF）是临床上最常见而危害严重的一类心律失常疾病。房颤的患病率随着年龄的增长而显著增高，男性患病率略高。房颤患者中约有2％～16％为遗传性房颤。根据房颤的遗传倾向性可以分为家族性房颤和散发性房颤。

家族性房颤多为单基因遗传可通过连锁分析（linkageanalysis）定位突变位点。年Brugada等第一次将AF相关基因定位在染色体10q22-q24[11]；年另一个相关基因定位于6q14-16[12]，同年在一个中国常染色体显性房颤家系中，首次发现了AF致病基因--KCNQ1m[13]；

年，报道了细胞连接蛋白编码基因GJA5体细胞突变可导致AF；年，我们发现了第一个导致常染色体隐性遗传的AF致病基--NUP[14]，NUP是编码核孔复合体组分之一的核孔蛋白，同时也作为调控基因影响一系列基因和蛋白质的表达；同年，发现编码心房利钠肽的基因NPPA是一类遗传性AF的致病基因；这些发现提示导致AF可能不仅仅只是一类离子通道疾病，起发生和维持有着更为复杂的生物学基础。目前，已发现10个房颤致病基因，包括：KCNQ1，KCNE2，KCNJ2，KCNH2，GJA5，KCNA5，ABCC9，SCN5A，NPPA，NUP。

没有明显遗传模式的散发性AF是一类多基因复杂性状疾病。关联分析（associationstudy）是研究多基因复杂性状遗传疾病的一种重要手段。目前，通过候选基因关联分析（candidategeneassociationstudy）和全基因组关联分析（Genome-WideAssociationStudy，GWAS）的方法，已经定位了包括1q21,4q25,16q22三个染色体区域在内的多个与AF相关的基因。全基因组关联发现的大多数snps对疾病的影响是微效的，这些研究表明，AF作为一种复杂性状疾病是由多种基因共同影响的，这些新的区域的确定为阐明疾病的发生机制提供了新思路。

目前，已有一些探索性研究对AF分子遗传学研究成果进行初步临床应用。Olson等发现KCNA5基因的突变能使IKur通道蛋白功能丧失，并通过“负显性（dominant-negative）机制”导致AF发生[15]。其后续研究中发现氨基糖甙类药物能消除负显性效应，部分恢复纯合和杂合通道蛋白的表达和功能[16]。此研究表明可以直接针对致病基因通过特异性药物来矫正基因的分子缺陷，房颤的个体化基因治疗具有现实意义和可行性。

短QT综合征

短QT综合征(SQTS)是一种单基因突变引起心肌离子通道功能异常从而导致恶性心律失常，常为常染色体显性遗传，年，Brugada利用候选基因的方法发现了导致SQTS的突变基因KCNH2[17]。对于SQTS，目前多个临床指南以推荐开展基因检测，其治疗则主要以植入ICD，射频消融术等为主。

儿茶酚胺介导的多形性室速（CPVT）

儿茶酚胺介导的多形性室速是一种临床罕见的恶性心律失常，能够导致心脏结构正常的青壮年晕厥、心脏骤停和猝死，年报道了首例CPVT病例。年，Swan等将CPVT的致病基因定位在染色体1q42-q43上[18]，年，Priori发现了首个导致CPVT的突变基因RyR2[19]，随后，Lahat等证实基因ACSQ2突变可以导致常染色体隐性遗传的CPVT[20]。以上两种基因突变只能解释约50％～70％的CPVT的病因，剩下的病例其遗传基础尚不明确。

基因检查对于正确诊断CPVT有着重要的作用，因为目前发现的多数遗传性CPVT是由于RyR2突变导致的。RyR2基因是人类基因组中最大的基因之一，对患者的RyR2基因编码区已发现的突变位点进行筛查可以对CPVT的确诊起到推进作用。

其他心脏离子通道疾病

病态窦房结综合征（sicksinussyndrome,SSS）是由窦房结及其周围组织的器质性病变，导致窦房结冲动的形成和传导障碍而产生的一系列心律失常症候群。病态窦房结综合征于年首次提出，目前发现HCN4和SCN5A突变可导致SSS。

心脏传导阻滞是指心脏传导系统异常，导致激动传导延迟或中断，心脏传导阻滞常伴有基础性心脏病，部分心脏传导阻滞的患者，遗传因素起了主导作用，称为“特发性心脏传导阻滞”。目前研究表明，SCN5A和NKX2.5基因的突变可以导致先天性心脏传导阻滞。

遗传性心律失常的研究策略及展望

遗传性心律失常的研究为从分子水平上理解心律失常的发病机理提供了很多新信息和新观点，但是作为复杂性的遗传疾病，要完全理解每种心律失常的机理还需要发现更多的致病基因。伴随着分子遗传学的进展和致病基因的逐渐阐明，个体化医疗的时代已经初现端倪。各种新技术的不断涌现，特别是新一代测序技术的产生，决定了整个基因组学的发展，通过全基因组重新测序、外显子组重新测序、目标区域的捕获等方法能够更快速地找到各种遗传性心律失常的致病基因，从而有效的根据不同致病因素给予有效的个体化的治疗。

另一方面，要全面理解如遗传性心律失常一类的复杂性遗传病的分子作用机制，单独研究各种致病基因的致病效应是远远不够的，正如上文提到的，导致Brugada综合征的SCN5A突变与LQTS相关SCN5A突变有不同的功能，同一种基因在不同的疾病中起着相反的作用，因此构建复杂疾病的分子调控网络，了解基因与基因的相互作用关系，同时，充分运用转基因动物对突变基因的下游蛋白表达和生理功能进行研究，这些研究将为心律失常的患者提供新的治疗思路。

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