儿科遗传病星期五Episode60

儿科遗传病星期五

PEDIATRICSFRIDAY

EPISODE60

FDA反义寡核苷酸疗法治疗杜氏肌营养不良

JAMA地塞米松对婴儿心脏手术主要并发症和死亡率的影响

Science子刊靶向GD2-CART细胞治疗儿童神经母细胞瘤

BMJ医院小丑在儿科症状管理中的有效性

Science子刊外泌体microRNA治疗小儿扩张型心肌病

维托拉森（Viltolarsen）

杜氏肌营养不良（Duchennemusculardystrophy，DMD）是一种X连锁的、编码微抗肌萎缩蛋白的基因缺陷所致的综合征，临床症状包括肌无力、生长延迟、心肌病、骨折和认知行为障碍，2-3岁起病，20岁左右死于呼吸衰竭或心肌病。《50期儿科遗传病星期五》节目的“前沿医学”和大家介绍了腺病毒基因治疗杜氏肌营养不良的1/2a期临床试验。

杜氏肌营养不良的患者中，8%存在53号外显子跳跃突变。今天介绍的新药维托拉森（viltolarsen），是一种新型反义寡核苷酸，通过屏蔽/跳跃抗肌萎缩蛋白（Dys）基因中的外显子53来促进功能性抗肌萎缩蛋白合成。年8月，FDA批准维托拉森用于治疗53号外显子跳跃突变的杜氏肌营养不良（Duchennemusculardystrophy，DMD）患者。

《2期临床研究：维托拉森治疗杜氏肌营养不良患儿》JAMANeurology，年8月(1)

　　该2期研究是一项为期4周的、随机临床试验，随后是20周的开放标签治疗期，年龄4至9岁的、杜氏肌营养不良患儿，存在53外显子跳跃突变，共16人，其中15人是白种人。参与者每周接受40mg/kg（低剂量）、或80mg/kg（高剂量）的维托拉森静脉输注治疗。治疗20~24周后，低剂量的维托拉森组患儿，肱二头肌的抗肌萎缩蛋白生成升高了5.7%，高剂量组抗肌萎缩蛋白浓度升高了5.9%。维托拉森的耐受性良好，研究期间未发生严重不良事件或死亡。在第25周，与65个年龄匹配、治疗匹配的历史对照组相比，所有接受维托拉森治疗的患儿的功能测试上都有显著改善，包括从仰卧位到站立的时间（维托拉森组缩短了-0.19s，对照组延长了0.66s），跑/走10米的时间（维托拉森组加快了+0.23m/s，对照组减慢了-0.04m/s，6分钟步行试验（维托拉森组延长了+28.9m，对照组缩短了-65.3m）。

　　结论：用维托拉森治疗后，可诱导新生抗肌萎缩蛋白的产生，并观察到功能学的临床改善。

《1/2期临床研究：维托拉森治疗日本杜氏肌营养不良患儿》AnnalsofClinicalTranslationalNeurology，年12月(2)

　　这个开放标签、多中心、平行组、1/2期探索性研究中，纳入16名、5-12岁、仍能行走和已不能行走的、杜氏肌营养不良的、男性患儿，接受40mg/kg（低剂量）、或80mg/kg（高剂量）的维托拉森静脉滴注，一周一次，共24周。通过WesternBlot监测患儿抗肌萎缩蛋白表达水平，低剂量组12周和24周分别升高了1.21%和1.46%，高剂量组12周和24周分别升高了0.76%和4.81%。高剂量组的53外显子跳跃水平42.4%，高于低剂量组的21.8%。所有的不良反应都被判定为轻中度。

　　结论：维托拉森治疗杜氏肌营养不良53外显子的跳越突变的患儿，是安全且耐受性良好的。抗肌萎缩蛋白表达水平较高的患儿运动能力下降延缓，这可能需要进一步调查。

先天性心脏病

先天性心脏病（congenitalheartdisease，CHD）是最常见的出生缺陷类型，总体患病率约1%，其中1/4是危重症先心病，指出生后第一年需要外科手术或导管介入治疗的先心病危重症先心病新生儿可能在出生住院期间就出现严重且危及生命的表现，包括休克、紫绀、呼吸过速和/或肺水肿，然而部分动脉导管依赖型、危重症先心病患儿的症状体征可能不明显，需迅速启用前列腺素E1维持动脉导管开放状态。

《DECISION研究：地塞米松对婴儿心脏手术主要并发症和死亡率的影响》JAMA，年6月(3)

　　研究目的是探讨术中应用地塞米松是否能更有效地降低儿童心脏手术中的主要并发症和死亡率。这项双盲、多中心的随机试验，共纳入名、12个月的、接受心脏手术并进行体外循环的婴儿，随机分入麻醉诱导后静脉注射地塞米松组和安慰剂组。术后30天，地塞米松组和对照组分别有38.1%和45.5%的婴儿出现主要终点（术后30天内死亡、非致命性心肌梗死、需要体外膜氧合、需要心肺复苏、急性肾损伤、延长机械通气时间或神经系统并发症）（P=0.20)。次要终点组间无统计学差异（主要重点的各个组成部分、机械通气时间、肌力指数、重症监护病房住院日、再入院和住院时间）。

　　结论：接受心脏手术并体外循环的12个月以下婴儿中，术中给予地塞米松不能显著降低30天的主要并发症和死亡率。

《随机临床试验：不干预与口服布洛芬对早产儿动脉导管未闭的影响》JAMAPediatrics，年6月(4)

　　持续的动脉导管未闭的早产儿中，呼吸系统疾病（包括支气管肺发育不良）和死亡率增加。研究旨在探讨不干预和口服布洛芬治疗动脉导管未闭，在降低极早产儿支气管肺发育不良发生率和死亡率方面的有效性。这项随机、双盲、安慰剂对照、非劣效临床试验，对出生后6~14天被诊断为具有血流动力学意义的动脉导管未闭的早产儿开展（动脉导管大小1.5mm、需要呼吸支持、胎龄23~30周），共纳入名婴儿。先按胎龄对婴儿分层，并随机分配给口服布洛芬（初始剂量10mg/kg，24小时后5mg/kg，48小时后第二次5mg/kg）或安慰剂。胎龄27~30周患儿，1周内药物组动脉导管闭合率34%，显著高于不干预组7%（P=0.）；然而，胎龄23～26周的观察结果并不显著（药物组8%vs不干预组2%，P=0.34）。两组患者出院前动脉导管闭合率和借助器械闭合率，差异无统计学意义。在支气管肺发育不良的发生率和死亡率方面，不干预方法并不劣于布洛芬治疗（44%vs50%，P=0.51）。1例布洛芬组患儿因保守治疗后难治性心肺损伤接受抢救，另1例布洛芬组患儿行手术结扎，不干预组的婴儿均未接受备用治疗。

　　结论：不干预与布洛芬治疗相比，在关闭有血流动力学意义的动脉导管未闭、减少支气管肺发育不良或死亡方面无劣效性，特别是对胎龄23~26周出生的婴儿。

《病例对照研究：先天性心脏病患者中基因有害变异与癌症风险增加的关联》JAMACardiology，年12月(5)

　　患有先天性心脏病的患者，这是最常见的出生缺陷，患癌症的风险增加。识别与癌症风险相关的变量对于识别先天性心脏病患者是至关重要的，这些患者需要进行纵向监测和早期干预。研究目的比较先天性心脏病患者和正常对照人群中，癌症危险基因有害变异的频率。在这项病例对照研究中，研究者对例先天性心脏病患者（平均年龄13岁）、与名健康人（平均年龄52岁）进行了比较，从而分析基因的有害变异是否带来患癌的超额危险度。癌症风险调节基因发生“功能缺失”（LOF）突变的情况，先天性心脏病患者中的发生率显著高于对照组（3.2%vs1.7%，风险比1.93）。LOF变异的发生率在先天性心脏病合并心外异常（16.7%vs11.2%，风险比1.59）、及先天性心脏病合并神经发育迟缓的患者（15%vs11.2%）中尤其高。

　　结论：先天性心脏病相关基因型可能是癌症风险增加的原因。

《回顾性队列研究：新生儿术前输血与死亡率和术后并发症之间的关系》Pediatrics，年12月(6)

　　接受术前输血的新生儿的术后结局尚不清楚，研究者纳入-年、接受手术的新生儿共例，将手术48小时内接受术前输血的新生儿的死亡率和术后并发症发病率与未接受术前输血的对照组新生儿进行比较。与未接受输血的新生儿相比，接受术前输血的新生儿术前共病率更高，术后结果更差，术后并发症发病率46.2%vs16.2%;（P0.01）。多变量回归分析表明，术前输血与术后30天并发症增加独立相关（风险比1.90，P0.01），和死亡率显著相关（风险比1.98，P0.01）。

　　结论：术前输血与新生儿术后并发症发病率和死亡率的增加独立相关。需要前瞻性数据来更好地了解输血对这一患者群体的潜在影响。

《回顾性队列研究：社会经济状况和单心室心脏病的长期预后的关系》Pediatrics，年10月(7)

　　低社会经济地位已成为左心发育不良综合征儿童短期死亡率和神经发育结果较高的重要危险因素，研究分析了例、Norwood术后5年和6年的、患儿死亡率、神经发育、生活质量和功能状态的关系。与社会经济状况较好的患儿相比，社会经济状况差的患儿更有可能是少数民族、2期手术时年龄更大、Fontan手术更多、并发症更多、心脏介入手术更少（P0.05）。社会经济状况最差的患儿死亡率高达41%，社会经济状况最好的患儿死亡率29%（P=0.）。6岁时，社会经济地位差的患儿的功能状态较低、精细运动能力差、问题解决能力差、适应行为能力差和沟通能力差（P均0.05）。生活质量并没有因社会经济地位的不同而有所不同。

　　结论：在左心发育不良综合征患者中，低社会经济状况的患者在6岁时神经发育和功能状态预后较差。这些差异无法用其他临床特征来解释。

肿瘤神经母细胞瘤

神经母细胞瘤通常指代一系列神经母细胞性肿瘤（包括神经母细胞瘤、节细胞性神经母细胞瘤和节细胞神经瘤），这些肿瘤起源于原始交感神经节细胞，和副神经节瘤及嗜铬细胞瘤一样，也能合成与分泌儿茶酚胺。神经母细胞瘤占神经母细胞性肿瘤的97%，最显著的特点是：临床行为多样、可自发消退，也可生长成熟为良性节细胞神经瘤，或表现为侵袭性疾病伴转移导致死亡。最常见的原发部位是肾上腺和交感神经节。有时可在产前检查中发现，通常在孕32周后的超声上发现胎儿的肾上腺肿块。

肿瘤处于1-2期、无MYCN扩增、DNA为超二倍体且组织血表现良好的属于低危，预后较好；年龄18个月且存在播散性疾病和MYCN扩增的患儿预后差。治疗手段包括手术、化疗和放疗。高危患儿通常通过化疗诱导肿瘤体积缩小，然后行手术切除或放疗局部控制，然后行自体造血干细胞移植挽救治疗，最后使用异维A酸或双唾液酸神经节苷脂GD2（一种新型的免疫疗法）维持治疗。

《HR-NBL1/SIOPEN研究：手术切除对4期高危神经母细胞瘤患者生存的影响》JournalofClinicalOncology，年10月(8)

　　研究纳入年至年期间，肿瘤分期4期1年、或4/4S期伴MYCN扩增1年、已完成诱导治疗而无进展的、达到高剂量治疗缓解标准的患儿，共人，中位随访6.1年。其中，77%达到完全宏观切除，23%不完全宏观切除。在完全切除组和不完全切除组中，5年无进展生存率为40%和37%（P0.）；总生存率分别为45%和37%（P=0.）；累积局部进展率为17%和30%（P0.）。在免疫治疗中，完全切除组的结果仍优于不完全切除组（5年无进展生存率47%vs39%，P=0.；累积局部进展率为14%vs27%，P0.）。在引入免疫治疗之前和之后，观察到的、与手术切除相关的无进展生存期的比值比为1.3(P=0.和P=0.)。

　　结论：诱导治疗后缓解的、4期高危神经母细胞瘤患者中，原发肿瘤的完全切除与高剂量化疗、局部放疗和免疫治疗后生存率和局部控制的改善有关。

《ANBL研究：对高危神经母细胞瘤和术后残余疾病患者放疗剂量增加的前瞻性评价》JournalofClinicalOncology，年8月(9)

　　研究的目标是评估对残留原发肿瘤增加局部放疗的辐射剂量，对高危神经母细胞瘤患者累积局部进展发生率（CILP）的影响。研究纳入新诊断的、高危神经母细胞瘤患儿在诱导化疗后被随机分配或分配接受单次或两次自体干细胞移植。局部控制包括在诱导化疗期间手术切除、和最后一次干细胞移植后放疗。手术前，患者接受21.6Gy的放疗；对于手术不完全切除的患儿，额外增加14.4Gy，总剂量为36Gy的放疗。　　

　　研究中所有患儿的5年局部进展发生率、无进展生存期、总生存率分别为11.2%、56.2%、68.4%。另一个A研究中，患儿直接受一次骨髓移植且均接受21.6Gy的放疗，这个队列中，5年局部进展发生率、无进展生存率、总生存率分别为7.1%（P=0.）、47.0%（P=0.）、57.4%（P=0.）。手术不完全切除的患儿中，接受常规剂量化疗后5年的局部进展发生率、无进展生存率、总生存率分别为10.6%、48.9%、56.9%；接受强化放疗后5年的局部进展发生率、无进展生存率、总生存率分别为16.3%（P=0.）、50.9%（P=0.）和68.1%（P=0.）。

　　结论：诱导结束后，对于大体积的残留肿瘤进行强化放疗并不能显著改善5年的局部进展发生率。

《1期临床研究：靶向GD2-CART细胞治疗儿童神经母细胞瘤》ScienceTranslationalMedicine，年12月(10)

　　嵌合抗原受体（CARs）修饰的T细胞对患者免疫系统的重新编程，可以诱导化疗难治性B细胞癌症的持久缓解。CAR-T细胞对实体肿瘤的靶向作用依赖于它们在肿瘤微环境中的浸润和扩增，疗效尚不确定。这项1期研究中，研究人员对12名复发、难治性神经母细胞瘤患儿使用2代、靶向GD2的、CAR-T细胞进行治疗。总的来说，在CAR-T细胞输注后28天，联合标准放疗的患儿，没有出现客观临床缓解。然而，在氟达拉宾、环磷酰胺治疗后、接受≥/m2CAR-T细胞治疗的、6例患者中，3例显示软组织和骨髓病灶消退，2例经历了2-3级细胞因子释放综合征。

　　结论：使用靶向GD2CAR-T细胞治疗神经母细胞瘤似乎是一种有效和安全的策略，但需要进一步调整以延长CAR-T细胞的寿命。

心理学儿科学

《系统回顾：医院小丑在儿科症状管理中的有效性》BMJ，年12月(11)

　　医院小丑对急性和慢性住院儿童的症状管理的有效性。研究纳入24项随机和非随机对照试验，共例患儿的数据。其中，大多数研究是随机对照试验（n=13），焦虑是最常被分析的症状（n=13），其次是疼痛（n=9）、心理和情绪反应（n=4）、幸福感（n=4）、压力（n=4），癌症相关的疲劳（n=3）。五项研究使用生物标记物（主要是皮质醇）医院小丑干预后的压力或疲劳。

　　研究表明，有医院小丑在场的儿童和青少年，无论是有父母在场、还是没有父母在场，在一系列医疗过程中明显减少了焦虑，心理调整也得到了改善（P0.05）。三项评估慢性疾病的研究显示，医院小丑的干预效果良好，在压力、疲劳、疼痛和痛苦方面有显著降低（P0.05）。

　　结论：医院小丑，成为术前麻醉诱导、慢性疾病常规护理的一部分，可能有助于改善患有急性和慢性疾病的儿童和青少年的心理健康。

外泌体microRNA治疗小儿扩张型心肌病

《基础研究：外泌体microRNA治疗小儿扩张型心肌病》ScienceTranslationalMedicine，年12月(12)

　　虽然在单心室生理的患者中，心球样细胞团衍生细胞（cardiosphere-derivedcells，CDCs）可以改善心脏功能和预后，但其对于扩张性心肌病患儿的治疗作用尚不清楚。研究旨在确定CDC在猪扩心模型中的安全性和有效性，并将临床前结果转化到患者中。动物试验中，使用40头猪进行，与安慰剂相比，CDC治疗的动物心脏功能得到改善，心肌纤维化减少。这些功能上的益处是通过CDC外泌体介导的，CDC外泌体富含促血管生成和保护心脏的microRNA，而分离的CDC外泌体不能再现这些修复作用。1期临床研究纳入了5名扩张性心肌病和射血分数降低的儿童，接受CDC输注治疗。随访1年后，CDC外泌体来源的microRNA-a-5p表达增加，并通过抑制促炎细胞因子和转录使心肌纤维化减少。

　　结论：猪的扩心模型中，冠状动脉内输注CDC是安全的，并通过CDC外泌体改善心脏功能。对患者的1期临床研究结果为进一步的随机试验研究提供了依据。

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