肥厚性心肌病的同型病理模型的表型和分子机

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英国诺丁汉大学的ChrisDenning、JamieR.Bhagwana和DiogoMosqueiraa的研究团队在JMCC杂志年8月发表了题为“Isogenicmodelsofhypertrophiccardiomyopathyunveildifferentialphenotypesandmechanism-driventherapeutics”的最新研究论文。

肥厚性心肌病(HCM)是一种常见的心血管疾病，并且其发病机制较为复杂。HCM与基因突变高度相关，但是疾病的外显率、表现度和病程表征的个体间差异给治疗手段的开发造成了障碍。研究人员构建了携带p.β-MHC-RC和p.ACTC1-E99K的HCM相关的突变的人类诱导多能性干细胞分化的心肌细胞(hiPSC-CMs)的疾病模型，并结合其同型对照的hiPSC-CMs进行比较分析。研究人员在两种疾病模型中都观察到了钙瞬变心律失常和细胞内的钙过载。光遗传学和2D/3D收缩实验显示两种突变疾病模型表现出相反的表型。基因表达分析显示在p.β-MHC-RC突变模型中，CALM1,CASQ2和CAMK2D出现上调，而IRF8出现下调。而在p.ACTC1-E99K突变模型中，则出现相反的基因表达变化。NFATc1和MEF2在两种HCM模型中不同的核转位模式提示不同的心肌肥大信号通路激活。在p.ACTC1-E99K疾病模型中，雷诺嗪和丹曲林的联合用药可以改善钙瞬变异常，而马瓦卡姆滕可以改善过度收缩的表型。

研究亮点：1.基于hiPSC-CMs的携带肌动蛋白突变的同型疾病模型反映出HCM的复杂性。2.钙信号报告基因细胞系和光遗传学手段助力HCM的精细化表型分析。3.不同的突变显示出表型和机制的相似性和差异性。4.雷诺嗪和丹曲林的联合用药可以改善两种模型下的心律不齐的表型。5.表型的多样性有助于开发基于分子机制的有效治疗手段。利用iPSC-CM病理模型研究HCM的分子机制以及药物治疗原文链接：

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