遗传性听力损失TreacherCo

TreacherCollins综合征

下颌面骨发育不全

mandibulofacialdysostosis

（TreacherCollinssyndrome）

Thomson［58］和Toynbee［59］于—年首次描述了下颌面骨发育不全，但是通常将发现该疾病的荣誉归功于Berry［4］或TreacherCollins［61］（以其命名的综合征经常错误地加上了连字符），他们介绍了该综合征的主要表征。Franceschetti及其同事［13，14］全面地综述了该疾病，定义了术语“下颌面骨发育不全”。目前已报道超过例的病例，有研究发现该病在新生儿中的发病率为1/00［49］。

图8-1下颌面骨发育不全（TreacherCollins综合征）

（A~F）不同年龄个体中的不同表型。特别是向下倾斜的睑裂、小颌畸形和不同程度的小耳畸形。（G）延伸到脸颊的“舌型”发迹。（H）下睑的缺损伴有缺损内侧的睫毛缺失。（I，J）颧骨发育不全。（K）曲面断层X线片显示突出的前角切迹和开。（L）小镫骨畸形的示意图。镫骨呈柱状，其足板固定在前庭窗处。（M）镫骨显示其镫骨脚之上到颈部融合成单板结构，颈部有镫骨肌腱插入。（N）在中鼓室，右侧鼓膜张肌（tt）附着在骨性听骨团块（bm）处。该结构一侧仅由软组织覆盖，而不是骨组织。在内耳道，面神经（fn）几乎直接从该位置一侧发出，在其出颞骨之前，在中耳腔内绕过骨性听骨团块（bm）。在耳蜗（c）和鼓膜张肌（tt）之间的骨组织明显增厚［（E，F）引自：（E，F）VAMcKusick，Baltimore，Maryland惠赠；（G）引自：BORogers，BrJPlastSurg.；17：；（I，J）PTessier，Paris，France惠赠；（L）引自：GKeerl，Ophthalmology；：5；（M）引自：WGEdwards，JLaryngolOtol；78：；（N）引自：ISandsetal.，TransAmAcadOphthalmolOtolaryngol；72：.］

颅面表现：

患者通常表现为双侧对称的面部畸形［64］。鼻部看起来宽大，这种外貌实际上是眶上缘发育不良和颧突发育不良造成的［24］。面部狭窄，特征表现是睑裂下斜、颧骨凹陷、耳郭畸形、颏回缩和嘴唇大且下倾（图8-1A~F）。Teber等［57］分析了36名患者的临床特征，其中97%的患者表现为最常见的面部特征——睑裂下斜、颧骨发育不全，约25%的患者出现延伸到脸颊的舌形发迹［48］（图8-1G）。

患者睑裂短、外侧向下倾斜，通常（75%）在下眼睑外1/3处有缺损（图8-1H），大约一半的患者在缺损处内侧有睫毛的缺失。部分患者出现虹膜缺损，下泪点、睑板腺和缘间带缺失等［15，32］。患者鼻额角通常不明显且鼻梁抬高。由于颧骨和眉弓发育不良使鼻显得大［24］。鼻孔狭窄和鼻翼软骨发育不全，阻塞性睡眠呼吸暂停并不罕见［22］，文献报道可有后鼻孔闭锁［30，37，51］。耳郭畸形较为常见，可表现为向前皱缩或者相对下颌角错位。在Stovin等［53］调查研究中，63名患者中有51名表现为耳郭异常。Kolar等［24］发现60%的患者有小耳畸形。在耳屏和口角之间的任何区域都可以出现副耳和耳前瘘管。有一个病例其盲端瘘管出现在耳垂后方［17］。

大约35%的患者存在腭裂［13，38，41，54］。30%~40%的患者存在先天性腭咽功能不全（软腭发育不全、软腭前缩、黏膜下腭裂、软腭固定）［39］。唇腭裂较少见。约15%患者可能出现单侧或者双侧大口畸形。少数患者表现为上唇提肌发育不全［19］，腮腺缺失或者发育不全［19，33，36］。咽腔发育不全常见，也许是致新生儿死亡的原因［52］。

影像学表现：

颅骨基本正常，但是影像学研究揭示眶上嵴发育不全［35，38，54］。颧骨体可完全缺如，但是许多情况下颧骨体有明显的、对称性的发育不全，伴颧弓不融合。额骨的颧突和翼突外侧板及翼外肌均发育不全（图8-1I、J）。乳突发育为硬化型。鼻窦经常很小，甚至完全缺如。眶距增宽［24］。眶下缘可能有缺陷，眶下孔经常缺如。颅底逐渐后凸变形［40］。读者可以参考一些文章了解颅面具体的测量方法［1，12，25］。

下颌骨髁突发育严重不良。颈部短，髁突变形。下颌骨体的下方通常出现明显的向内凹陷。下颌角较正常钝，下颌支发育不全。冠突和髁突发育不全。无关节隆突，关节面反常地向内侧凹陷［16，17，37，48］（图8-1K）。

中枢神经系统：

智力一般正常，然而，Stovin等［54］回顾性研究了63名患者，发现有4名患者伴智力障碍。其他的研究者也报道过轻度智力障碍的患者［17］。

听觉系统：

患者可出现听小骨、耳蜗和前庭器官缺如或严重畸形［20，27，31，32，36，42，46］。影像结果和手术显示有乳突气化不全、外耳道缺如、中耳腔狭窄或者发育不全、锤骨和/或砧骨发育不全或者畸形、单足镫骨、镫骨和前庭窗缺如、前庭窗处的镫骨固定、镫骨上结构畸形及中耳和上鼓室空间完全缺如（图8-1L~N）。这些缺如的空间可能由结缔组织填充［20，27，32，36］。内耳一般正常［31］。至少55%的患者伴有双侧听力损失［43］。在CT的研究中，Pron等［46］发现外耳道正常、狭窄和闭锁相关的听力损失分别为44dB、54dB和62dB。无听骨链的患者听力多表现为平坦的传导性听力损失，而伴有听骨链固定或者发育不全可表现为平坦型（60%）或者倾斜型（40%）听力图。

发病机制：

目前已有一些优秀的解剖和胚胎学的研究［2，3，6，19，28，36，45］。动物拟表型的组织学研究显示，在妊娠期间，给予能引起畸形剂量的维生素A和异维A酸后可以出现神经嵴畸形［27，55，63］。遗传：该综合征通常为程度不一的常染色体显性遗传［32，50，54，62］，其中大约60%的病例为新突变，并且多数来源于父亲［23，52］。一小部分病例为常染色体隐性遗传［7］。

分子生物学研究：

相关的基因座定位于5q31.3-q33.3区域［10，11，21］。年，由Dixon［60］领导的团队分离出TCOF1基因并称其表达的蛋白为treacle。随后的家系研究发现了遍布于整个基因的（超过个）导致功能缺失（单倍体功能不足）的突变［53］［9］。几乎所有的突变都会导致截短型蛋白的产生：大部分是缺失，也有插入突变、剪接位点突变和无义突变的报道［53］，没有发现基因型-表型的相关性［53，57］。一项研究报道了突变检出率为93%；表型的遗传异质性可用来解释两个家系中未检出突变的原因［51］。treacle蛋白是核仁的磷蛋白质，参与微管动力学、核糖体生物合成、rRNA转录、细胞核与细胞质之间的蛋白和核糖体亚单位转运［65］。适当剂量的treacle蛋白对脑神经嵴细胞的生存必不可少［8］，增加了拟表型畸形学研究的可信度。Dauwerse等［7］近期描述了在具有TreacherCollins综合征表型个体中，发现了其他两个基因上的突变，POLR1D和POL1C，两个基因分别编码RNA聚合酶Ⅰ和RNA聚合酶Ⅲ的亚单位，并参与核糖体RNA的转录。POL1C变异的个体都是复合杂合，为常染色隐性遗传。

诊断：

眼-耳-脊柱谱系障碍容易鉴别。Nager综合征和下颌面骨发育不全综合征临床表现比较相似：拇指发育不全或者缺如，桡骨和尺骨可能融合，桡骨和/或多个掌骨出现缺如或者发育不全。显性遗传或者X连锁遗传的颌面骨发育不全包括双侧颧骨发育不全、向下倾斜的睑裂、眼组织缺损、上颌发育不全、开和相对的下颌前突畸形。相似的面部表型在哈特教派信徒的常染色体隐性遗传病［29］、常染色体显性骨性硬化障碍［26］和父子缺指畸形中被发现。与Stovin等一样［54］，Richieri-Costa等［47］报道一例常染色体隐性下颌面骨发育不全。Hedera等［18］描述了一个家系，该家系常染色体显性下颌面骨发育不全伴有上睑下垂，排除与TCOF1之间的联系。

产前诊断：

妊娠中期的超声检查［2，3，5，56］和胎儿镜检查［39］可以完成诊断。

预后：

该疾病导致的听力损失不会进一步进展。最近骨锚助听器的发明可以有效地补偿患者的听力损失［34］。该疾病的阻塞性睡眠呼吸暂停发生率非常高，Plomp等的研究发现在，35名患者中有46%的患者伴有阻塞性睡眠呼吸暂停［44］。

小结：

该综合征的特点包括：

①表型不一的常染色体显性遗传；

②颧骨发育不全伴睑裂下斜、下睑缺损和缺损内侧的睫毛缺失；

③下颌骨发育不良；

④耳郭、外耳道及中耳结构畸形；

⑤传导性听力损失。

本文章内容摘自《遗传性听力损失及其综合征》（第3版），如需了解更多本书内容可扫描下方 　　赵立东、韩东一

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