学术荟萃李广平无导线起搏器研究进展

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李广平

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　　心脏起搏器的应用已经有50余年的历史，在治疗缓慢性心律失常方面起到了重要作用，挽救了无数人的生命。我国的心脏起搏器研制和临床应用始于上世纪60年代末，方祖祥、周金台、黄冶焯等老一辈心电生理和起搏专家与生物医学工程技术人员，研发了我国第一代的植入式人工起搏器。如周金台教授与生物医学工程技术人员研制了植入式VVI型（天津型）人工心脏起搏器，挽救了大批的过缓性心律失常患者的生命，为我国心脏起搏事业的发展做出了卓越的历史性贡献。建国以来，特别是改革开放以来，中国的起搏电生理事业取得了突飞猛进的发展和进步，在临床治疗学方面已经达到国际先进水平，但是在起搏器的研发领域与国际先进水平仍然存在较大的差距。近年来我国起搏器的研发和临床有了新的可喜进展。随着科技的发展，起搏器在功能参数及电池技术方面取得了巨大的进展，起搏器的智能化程度已经达到了相当高的水平，起搏器的可靠性和有效性也明显提高，核磁共振兼容的起搏器也广泛应用到临床中，但是植入起搏器相关的并发症，特别是囊袋和起搏导线相关的并发症仍然不容忽视。

有导线起搏器的不足

　　研究发现有导线起搏器植入2-6个月并发症的发生率可高达9.5-12.4%。有导线起搏器的并发症主要与起搏器和/或电极导线的植入有关。脉冲发生器埋于皮下，有囊袋内出血血肿风险，特别是对于需要服用抗凝药物的患者；起搏器的植入存在感染的风险，特别是术后早期需要再次手术更换起搏器的病人感染风险升高15倍。研究发现，所有植入起搏器的患者中出现急性或慢性起搏器导线相关的并发症的患者高达10%。起搏器电极经静脉穿刺植入，锁骨下静脉穿刺造成的气胸、血胸的风险可达1%；起搏电极促进血栓的形成，血栓栓塞的风险也很高，起搏电极的植入可造成血管的狭窄阻塞，起搏电极可引起感染甚至需要拔除电极才能控制感染，起搏电极绝缘层损伤引起起搏阈值和阻抗的异常，甚至出现起搏电极断裂。另外，起搏电极还可能损伤三尖瓣瓣叶，引起三尖瓣关闭不全的风险也不容忽视。因此，为了解决特殊病人的起搏器囊袋和电极导线带来的并发症问题，无导线起搏器应运而生。

无导线起搏器发展历程

　　基于传统经静脉有导线起搏器的不足，无导线起搏器成为新的研究和临床的热点。早在50年前就开始探索无导线起搏器的可行性，Spickler等首先成功的将无导线起搏器植入到犬右心室中，但是由于技术的限制无法应用到临床中。Goto等设计了能自动将机械能转化为电能的起搏装置，产生的电能可以驱动起搏器次/分起搏心室。随着电池技术的进展，高能量密度的锂离子电池应用到了无导线起搏器中。Koruth等10成功的将无导线起搏器植入10只羊的右心室中，起搏时间达90天，验证了无导线起搏器在羊模型中的有效性。

　　目前进入临床应用的有两种无导线起搏器，分别为雅培-圣犹达公司生产的Nanostim无导线起搏器（LeadlessCardiacPacemakers,LCP)和美敦力公司生产的Micra经导管起搏系统（TranscatheterPacingSystem,TPS)。两种无导线起搏器所有的组件（包括脉冲发生器、电子元器件、电池、感受器）均被压缩放入一个“胶囊”中，可直接植入右室，避免了起搏器导线及起搏器囊袋相关的并发症。

无导线起搏器特性

　　TPS（25.9*6.7mm）相较于LCP（42*5.99mm）更粗但相对较短，TPS体积为0.8cm3，LCP体积为1cm3。LCP可经由18F的鞘管植入，而TPS只能通过23F的鞘管植入。两者都明显小于传统起搏器，体积只有传统起搏器1/10左右，重量只有2g。LCP和TPS均通过可调弯鞘管经股静脉植入右心室内。LCP顶部有类似螺旋电极的固定装置（最大1.3mm）,可拧入心肌固定于右心室，而TPS顶端有四个镍钛固定翼，释放展开后尖端朝向心腔内起到固定作用。无导线起搏器最佳固定位置为右室间隔部，其次为右室心尖部，但是尽量避免固定于右室游离壁，以降低心肌穿孔的风险。

　　尽管无导线起搏器体积很小，LCP却拥有与传统单腔起搏器相似的电池寿命。LCP的耗用电流只有1uA,远低于同厂家单腔起搏器的6.26uA，LCP无起搏导线的损耗，选用了能量密度更高的锂碳单氟化物电池，以及更为省电的遥测技术,使得无导线起搏器可提供更长时间的起搏寿命。TPS的电池寿命相对较短，只有LCP的一半左右。TPS起搏器在1.5V,0.24ms,60次/分，阻抗欧姆，%起搏比率下预测电池寿命为9.6年，而LCP起搏器在同等设置下电池寿命可达14.7年。TPS电池寿命短的原因可能与其电池容量小(mAhvs.mAh)，以及节能设计不如LCP先进有关。

　　TPS可利用内置三轴加速感应器，LCP通过内置的温度传感器，可通过感知运动，提高起搏心率，有良好的频率适应性功能。LCP和TPS应用无铁材质制作，可行1.5T核磁共振检查，TPS甚至可行3T核磁共振检查，尽管这需要进一步临床试验去验证。

无导线起搏器相关临床研究

　　LEADLESSⅠ研究入选了33例植入LCP患者。入选标准为适合植入单腔起搏器(VVI/R)的病人，包括永久房颤合并房室传导阻滞的病人，窦性心律合并2度或3度房室传导阻滞并且活动量少或预期寿命不长的病人，以及窦性心动过缓合并间歇停搏或电生理检查无异常的晕厥病人。其中32例成功植入LCP，手术时间平均为28±17分钟，手术成功率为97%，1名病人植入过程中发生了心包填塞，进行了紧急开胸手术，5天后死于卒中。另1例患者错经由未闭的卵圆孔将LCP植入了左室，好在成功取出，重新植入新的起搏器。3个月随访无并发症率为94%。1年随访显示起搏阈值、阻抗、感知等起搏参数均正常；没有新的并发症出现，没有电池衰减、过感知或感知功能不良出现。

　　LEADLESSⅡ研究入选了植入LCP的例患者，植入成功率为95.8%。重要不良事件发生率为6.5%，包括8例心包填塞，6例LCP急性脱位，4例因起搏阈值明显升高而将LCP取出。6例发生LCP脱位的患者中4例移位进入肺动脉，2例脱位至股静脉，所有发生脱位的起搏器均成功经皮取出。血管入路的并发症为1.2%。需要注意的是，手术医师经系统训练后可明显降低手术并发症发生率，术者完成10例手术后并发症发生率可降低一半。

　　MicraTPS植入研究是一项多中心、前瞻性、非随机研究，一共入选了例植入TPS的患者，其中例（99.2%）成功植入了TPS，主要安全终点为96%，并发症的发生率为4%，并发症中1人因肾衰竭代谢性酸中毒死亡，11例出现心包渗出，5例合并腹股沟穿刺部位损伤，但没有起搏器移位及确诊的全身感染并发症。研究与6项既往的美敦力有导线起搏器队列研究（n=）进行了对比，植入6月时随访研究发现，TPS主要并发症的风险更低(4.0%vs.7.4%,P=0.)。1年的随访研究结果显示，TPS的主要并发症发生率为4.0%，较有导线起搏器（7.6%）更低，其中长期住院治疗风险降低47%，整个手术操作和手术植入术后的无并发症率稳定在96%，新出现了4例并发症（3例新发心力衰竭，1例起搏器综合征），未出现起搏器位移、遥测异常和起搏器感染。

无导线起搏器的优点

　　与有导线起搏器相比，无导线起搏器最大的优点在于无起搏导线，从而消除了植入电极导线导致的长期或短期风险。丹麦全国心脏起搏器植入数据分析，单腔起搏器植入并发症的风险为7.5%，双腔起搏器植入并发症的风险为12.5%。另一项研究也报道了类似的数据，新植入单腔或双腔起搏器的并发症的风险为12.5%。而无导线起搏器的并发症风险为4-6.5%，与有导线起搏器相比，无导线起搏器植入并发症降低了50%。

　　上腔静脉受损的病人特别适合植入无导线起搏器，包括既往植入经静脉起搏器或留置体内的导线感染、胸部手术、胸部肿瘤放疗或者其他原因导致的上腔静脉受损。上腔静脉同时为血液透析通路的血液透析的病人，也建议植入无导线起搏器，透析时一过性菌血症可能会增加血源性起搏器导线感染的风险。目前尚无植入无导线起搏器感染的病例报道，这可能与右心室内血流速度快、无导线起搏器体积小及完全放置于心腔内有关。

　　对于心脏抑制型神经源性晕厥患者是否适合植入起搏器尚有争议，对于此类患者起搏器植入要慎重，无导线起搏器可能给为适合此类患者。对于年轻的患者，植入有导线起搏器后数十年长期体内留存起搏器，患者起搏器及导线感染、穿孔、移位的风险很高。起搏器电极导线故障后拔除困难，危险性也非常大，另外无导线起搏器没有伤口，体表外观上看不出植入起搏器，对于年轻女性来说更为适合。

无导线起搏器不足

　　首先，目前应用的无导线起搏器不能感知心房,只能感知和起搏右室，对于需要房室同步起搏的患者并不适合。病态窦房结综合征的病人更适合双腔起搏器，房室顺序起搏能明显降低起搏器综合征的风险，增加每搏输出量，提高房室传导阻滞病人生活质量。统计发现，单腔起搏器只占所有起搏器植入的14%，这就很大的限制了无导线起搏器的应用。目前已经有感知心房P波起搏心室心房心室顺序起搏技术的探索，TPS可利用内置三轴加速感应器，通过特殊算法感知心房，顺序起搏心室，可明显提高房室同步比率。多腔无导线起搏器、无导线起搏器之间的通讯装置以及特殊心房的固定装置也在研发中。

　　另外，无导线起搏器面临电池耗竭后怎样取出的问题，与有导线起搏器不同，无导线起搏器电池耗竭后需要把整个起搏器系统取出，各起搏器生产厂家也在开发出相应取出工具，在无导线起搏器植入近期，在可调弯电生理导管协助下，取出相对简单。但是现在还没有取出植入超过3年的无导线起搏器相关经验数据。另外，无导线起搏器体积很小，可程控为关闭模式（OOO）,永久留存于右心室，有研究报道可有多达3个无导线起搏器安全植入右室中，这样推算植入3台无导线起搏器的累计起搏寿命就可以达到30-40年。目前无导线起搏器植入患者的平均年龄为70-80岁，植入一台无导线起搏器就能满足大多数的患者的需求。

　　无导线起搏器植入需要穿刺股静脉，TPS需要穿刺植入24F的鞘管，LCP需要18F的鞘管，存在股静脉穿刺相关并发症。无导线起搏器需要通过鞘管输送，右心室内操作也存在心脏穿孔心包填塞的风险。LEADLESSⅠ临床试验中唯一的1例严重手术并发症就是因为心脏穿孔造成的心包填塞。无导线起搏器心脏穿孔或心包填塞的风险要高于有导线单腔起搏器，一项纳入28项研究例患者的meta分析显示，有导线起搏器电极导线心脏穿孔或心包填塞的平均发生率为0.82%，而无导线起搏器的发生率为1.6%。

　　需要注意的是，LCP出现了突发电池衰减而造成起搏器故障的事件。统计发现例植入LCP的患者，34例患者在植入2.9±0.4年时出现了电池衰减，进一步研究发现电池衰减的原因是电池制造工艺的不足，所幸的是所有出现电池衰减的患者并没有出现死亡或者因心率过缓造成的严重损害28。LCP出现电池问题比率可能比预想的更高，可能会影响多数植入LCP的患者。一项单中心的研究数据显示，植入LCP的14名患者中有6名患者出现了电池衰减现象,电池故障的比率高达43%，从植入到出现电池衰减的平均时间为37个月，最后一次正常随访到发现表现电池衰减的平均时间为6.1个月，所幸的是所有发生LCP电池衰减的患者没有出现死亡或者严重心动过缓造成的严重身体损害。随后6例发LCP电池衰减的患者植入了有导线起搏器，另外5例无电池故障的患者出于安全原因考虑也植入了有导线起搏器。因为采用了不同的电池系统，TPS植入患者不会出现类似的电池问题，LCP更换新的电池系统后这个问题可能会得到解决。

　　另外，无导线起搏器长期植入右室引起的血源性感染风险、脱位风险、右心衰风险也不容忽视,需要更长时间的随访观察，无导线起搏器的长期有效性和安全性也需要长期随访进一步验证。

结论与展望 　　无导线起搏器显著降低了经静脉有导线起搏器囊袋及导线相关的并发症风险，尽管存在着一些问题尚待解决，但起搏器植入的无线时代已经到来，能够房室顺序起搏和左右心室同步化起搏的无导线起搏器和植入式除颤器也很快将在临床上推广应用。中国心脏起搏电生理事业的发展是在新中国成立后一代又一代起搏电生理学专家为之奋斗的结果，她的发展与新中国的70年发展同呼吸、共命运、共繁荣，改革开放的40多年是我国起搏电生理事业发展最为快速的40年。中国的起搏器技术的研发和基础研究使我们的努力目标，实现人工心脏起搏器等植入装置的国产化和核心技术的突破是我们未来十年，乃至数十年的奋斗目标，为此我国的起搏电生理和生物医学工程专家将为之付出艰辛的努力。

作者：李广平　上官文锋

单位：医院

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